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Ihre Mutter, Bibi Besch, war eine österreichische Schauspielerin, die am Anfang der 1960er 60er Jahre in die [[USA]] emigrierte. Im Alter von drei Jahren erlebte Samantha Mathis die Scheidung ihrer Eltern und blieb bei der Mutter. Ihre erste größere Rolle spielte sie im Film ''Hart auf Sendung '' ([[1990]]), in dem sie neben Christian Slater zu sehen war. Für ihre Rolle im Film ''Showtime – Hilfe, meine Mama ist ein Star '' ([[1992]]), in dem sie neben Carrie Fisher und Dan Aykroyd spielte, wurde sie für den "Young Artist Award " nominiert. Im Film ''The Thing Called Love – Die Entscheidung fürs Leben '' ([[1993]]) von Peter Bogdanovich spielte sie neben [[River Phoenix]], mit dem sie eine Beziehung hatte und den sie in der Nacht seines Todes begleitete. Noch einmal spielte sie neben Christian Slater die Rolle einer Nationalpark-Wächterin im Film ''Operation - Broken Arrow '' von John Woo ([[1996]]).

Mathis spielte in denm dem Remake des [[Stephen King]] -Films ''[[Brennen muss Salem (Remake)|Brennen muss Salem]]'' (von [[Mikael Salomon]]) sowie in der Serie ''[[Nightmares and Dreamscapes]]'' (der [[Das fünfte Viertel (Film)|Verfilmung]] der Kurzgeschichte ''[[Das fünfte Viertel]]'') mit. Sie spricht fließend Deutsch.