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Im mittleren Abschnitt führt die Straße durch Midtown Manhattan, die mit ca. 3 Millionen Arbeitsplätzen größte Ballung von Büros und Hotels der Welt. Dort steht das Waldorf-Astoria. An der 200 Park Avenue (neben dem Grand Central Terminal) wurde 1963 das MetLife Building (damals Pan Am Building) gebaut, das mit ca. 260.000 m² Fläche das damals größte Bürogebäude der Welt war. Seit 1991 befindet sich dort der Sitz der Metropolitan Life Insurance Company. In der 740 Park Avenue wohnten u. a. die Rockefellers, die Chryslers und die Vanderbilts.